Uma terceira questão importante é a falta de vacinas para algumas doenças para as quais não há incentivo comercial para o desenvolvimento. Normalmente, essas são doenças que têm uma disseminação geográfica restrita (como a febre do Vale do Rift, o ebola, a doença de Marburg ou a peste) ou ocorrem em surtos esporádicos e afetam apenas comunidades pobres ou deslocadas (como o ebola e a cólera). Listas de patógenos de surtos foram publicadas por várias agências, incluindo a OMS, e iniciativas recentes de financiamento, incluindo aquelas dos governos dos EUA e da Europa, aumentaram o investimento no desenvolvimento de vacinas órfãs . A Coalizão para Inovações em Preparação para Epidemias (CEPI) deve ter um papel importante no financiamento e na promoção do desenvolvimento de vacinas contra esses patógenos.
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Desafios imunológicos – Para outros patógenos, é provável que haja um mercado comercial, mas existem desafios imunológicos para o desenvolvimento de novas vacinas. Por exemplo, patógenos altamente variáveis, incluindo alguns com grande distribuição global, como o HIV e o vírus da hepatite C, representam um desafio particular. A diversidade genética desses patógenos, que ocorre tanto entre os hospedeiros quanto dentro deles, dificulta a identificação de um antígeno que possa ser usado para imunizar contra a infecção. No caso do HIV, podem ser gerados anticorpos que neutralizam o vírus, mas a rápida mutação do genoma viral significa que o vírus pode escapar dessas respostas dentro do mesmo hospedeiro. Alguns indivíduos produzem naturalmente anticorpos amplamente neutralizantes, que têm como alvo regiões mais conservadas do vírus, levando ao controle viral, mas não está claro como induzir esses anticorpos de forma robusta com uma vacina. De fato, várias vacinas contra o HIV foram testadas em ensaios clínicos que foram capazes de induzir respostas de anticorpos (por exemplo, a vacina RV mostrou 31% de proteção ) e/ou respostas de células T, mas essas vacinas não mostraram evidências consistentes de proteção em estudos de acompanhamento, e vários estudos encontraram um risco aumentado de infecção entre os receptores da vacina.